ให้ความรู้เกี่ยวกับระบบการสื่อสาร

ผู้ร้ายที่อยู่เบื้องหลังกรณี ALS ที่สืบทอดมามักเป็นข้อผิดพลาดในยีน C9orf72 ซึ่งสั่งให้เซลล์สร้างลำดับโปรตีนซ้ำ ๆ มากเกินไปอย่างไม่ถูกต้องเรียกว่า dipeptide repeats (DPRs) หนึ่งใน DPR เหล่านี้ที่มีอยู่มากที่สุดคือโปรตีน GA ซึ่งก่อให้เกิดการรวมตัวและค่อยๆ ก่อให้เกิดความเป็นพิษที่สามารถฆ่าเซลล์ประสาทได้ Davide Trotti, PhD, ศาสตราจารย์ด้านประสาทวิทยา, ผู้อำนวยการฝ่ายวิจัยของ Weinberg ALS Center และผู้เขียนร่วมอาวุโสกล่าวว่า "ผู้ทำงานร่วมกันของเราในเยอรมนีพบเมาส์รุ่นก่อนหน้านี้ที่ GA ผลิตมากเกินไปจนมีข้อบกพร่องในการทำงานของมอเตอร์" การเรียน. "แต่เราไม่รู้ว่า GA กำลังทำอะไรอยู่ในเซลล์ประสาท" นักวิจัยเพาะเลี้ยงเซลล์ประสาทสั่งการซึ่งเป็นเซลล์ประสาทที่เชื่อมต่อกับกล้ามเนื้อจากหนูเพื่อตรวจสอบมวลรวมของ GA ให้ละเอียดยิ่งขึ้น พวกเขาพบว่าในความเป็นจริงมวลรวมของ GA นั้นเคลื่อนที่ได้ เดินทางภายในเซลล์ประสาทและสะสมตามเดนไดรต์และแอกซอน ซึ่งเป็นที่ที่พบไซแนปส์ นักวิจัยยังพบว่าการมีอยู่ของมวลรวม GA นำไปสู่การไหลเข้าของแคลเซียมไอออน ขัดขวางสมดุลทางไฟฟ้าของเซลล์ประสาท ความไม่สมดุลนี้อาจทำให้ความสามารถของเซลล์ประสาทในการตรวจจับและส่งสัญญาณลดลง เมื่อนักวิจัยตรวจสอบกลไกซินแนปติกที่ทำหน้าที่ส่งสัญญาณจากเซลล์ประสาทไปยังกล้ามเนื้อ พวกเขาพบว่าการลดลงของโปรตีนสำคัญที่เรียกว่าโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับซินแนปติกเวสิเคิล 2 (SV2) ในเซลล์ประสาทสั่งการที่ปลูกหรือเพาะเลี้ยงในจานเพาะเชื้อ SV2 ควบคุมการปล่อยสารสื่อประสาทซึ่งเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่เซลล์ประสาทใช้ใน การสื่อสาร ซึ่งกันและกันและกล้ามเนื้อ การลดลงของ SV2 ส่งผลให้การปล่อยสารสื่อประสาทลดลง ทำให้เซลล์ประสาทไม่สามารถสื่อสารกับกล้ามเนื้อได้อย่างถูกต้อง ที่สำคัญ การลดลงของ SV2 นี้ยังพบในร่างกายที่การเชื่อมต่อเซลล์ประสาท-กล้ามเนื้อในแบบจำลองเมาส์ของการรวมตัวของ GA เช่นเดียวกับเซลล์ประสาทสั่งการที่ได้มาจากเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent (iPSCs) ของผู้ป่วยที่มีรูปแบบ C9orf72 ของ ALS Piera Pasinelli, PhD, ศาสตราจารย์ด้านประสาทวิทยา, ผู้อำนวยการ Weinberg ALS Center และผู้ร่วมวิจัยอาวุโสกล่าวว่า "ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าความบกพร่องเหล่านี้ในการส่งผ่านเซลล์ประสาทเกิดขึ้นในเซลล์ของผู้ป่วยด้วย" "สิ่งนี้ช่วยให้เราเข้าใจพื้นฐานสำหรับอาการที่สังเกตได้ในผู้ป่วยในที่สุด สิ่งสำคัญคือช่วยระบุเป้าหมายและกลไกในระบบที่เกี่ยวข้องกับโรคโดยที่ GA ไม่ได้ถูกสร้างเทียมหรือแสดงออกมากเกินไป" เมื่อใช้เครื่องมือทางพันธุกรรม นักวิจัยจึงเติมโปรตีน SV2 ในเซลล์ประสาทสั่งการที่เพาะเลี้ยงด้วยมวลรวม GA และพบว่าการทำงานของซินแนปติกกลับคืนสู่ระดับปกติ การฟื้นฟู SV2 ยังลดความเป็นพิษตามปกติที่เกิดจากมวลรวมของ GA และยังป้องกันไม่ให้เซลล์ตายและยืดอายุการอยู่รอด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การขาดดุลใน SV2 และการส่งผ่านซินแนปติกเกิดขึ้นก่อนความเป็นพิษและการตายของเซลล์ ดังนั้นการแทรกแซงในช่วงเวลานั้นอาจเป็นประโยชน์อย่างมากในการชะลอการลุกลามของโรค Brigid Jensen, PhD, นักวิจัยหลังปริญญาเอกจาก Weinberg Center และผู้เขียนคนแรกของการศึกษากล่าวว่า "เราได้แสดงให้เห็นว่าแม้ว่ามวลรวมของ GA จะยังคงอยู่ แต่การเติมโปรตีน SV2 สามารถต่อสู้กับผลกระทบที่เป็นอันตรายที่สุดของการสะสมโปรตีนนี้ได้ . "สิ่งนี้ชี้ไปที่ SV2 เป็นเป้าหมายการรักษาที่มีแนวโน้มสำหรับรูปแบบทางพันธุกรรมของ ALS" "ตอนนี้เรามีความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับสิ่งที่ก่อให้เกิดความเสื่อมโทรมของการเชื่อมต่อของเส้นประสาทและกล้ามเนื้อในโรคร้ายแรงนี้" ดร. พาซิเนลลีกล่าว "การศึกษาในอนาคตจะช่วยตัดสินว่า SV2 สามารถยืดความแข็งแรงของกล้ามเนื้อและชะลอการลุกลามของโรคในผู้ป่วย C9orf72‐ALS ได้หรือไม่" ดร. Trotti กล่าวเสริม